Thiostreptonest un produit bactérien naturel extrêmement complexe utilisé comme topiqueantibiotique vétérinaireet a également une bonne activité antipaludique et anticancéreuse.Actuellement, il est entièrement synthétisé chimiquement.
Le thiostrepton, isolé pour la première fois à partir d'une bactérie en 1955, possède une activité antibiotique inhabituelle : il inhibe la biosynthèse des protéines en se liant à l'ARN ribosomal et à ses protéines associées.Dorothy Crowfoot Hodgkin, cristallographe britannique et lauréate du prix Nobel 1964, a découvert la structure en 1970.
Le thiostrepton contient 10 anneaux, 11 liaisons peptidiques, une insaturation étendue et 17 stéréocentres.Ce qui est encore plus difficile, c’est le fait qu’il est très sensible aux acides et aux bases.C'est le composé parent et le membre le plus complexe de la famille des antibiotiques thiopeptidiques.
Aujourd'hui, ce composé a succombé aux propos doux et synthétiques du professeur de chimie KS Nicolaou et de ses collègues du Scripps Research Institute et de l'Université de Californie à San Diego [Angew.Chimique.internationalité.Editeurs, 43, 5087 et 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, chercheur principal au département de chimie de l'université d'Exeter, au Royaume-Uni, a commenté : « Il s'agit d'une synthèse historique et d'une réalisation remarquable du groupe Nicolaou. »doxorubicine D.
Clé de la structure deTHIOSTREPTONest le cycle déshydropipéridine, qui supporte la queue didéhydroalanine et deux macrocycles : un cycle contenant de la thiazoline à 26 chaînons et un système d'acide quinalcolique à 27 chaînons.Nicolaou et ses collègues ont créé le cycle clé déshydropipéridine à partir de matières premières simples en utilisant une réaction de dimérisation biomimétique iso-Diels – Alder.Cette étape importante a permis de confirmer la proposition de 1978 selon laquelle les bactéries utiliseraient cette réaction pour biosynthétiser des antibiotiques thiopeptidiques.
Nicolaou et ses collègues ont incorporé la déhydropipéridine dans un macrocycle contenant de la thiazoline.Ils ont combiné ce macrocycle avec une structure contenant de l’acide quinalcolique et un précurseur de queue didéhydroalanine.Ils ont ensuite purifié le produit pour obtenirthiostreptone.
Les critiques des deux articles du groupe ont déclaré que la synthèse "est un chef-d'œuvre qui met en valeur les technologies de pointe et ouvre de nouveaux horizons pour une recherche significative sur la structure, l'activité et le mode d'action".
Heure de publication : 31 octobre 2023