Thiostreptonest un produit bactérien naturel extrêmement complexe qui est utilisé comme produit topiqueantibiotique vétérinaireIl possède également une bonne activité antipaludique et anticancéreuse. Actuellement, il est entièrement synthétisé chimiquement.
Le thiostrepton, isolé pour la première fois à partir d'une bactérie en 1955, possède une activité antibiotique inhabituelle : il inhibe la biosynthèse des protéines en se liant à l'ARN ribosomique et aux protéines associées. Dorothy Crowfoot Hodgkin, cristallographe britannique et prix Nobel 1964, a découvert sa structure en 1970.
Le thiostreptone contient 10 cycles, 11 liaisons peptidiques, une insaturation importante et 17 stéréocentres. Plus complexe encore, il est très sensible aux acides et aux bases. Il s'agit du composé parent et du membre le plus complexe de la famille des antibiotiques thiopeptidiques.
Ce composé a maintenant succombé aux discours synthétiques mielleux du professeur de chimie KS Nicolaou et de ses collègues du Scripps Research Institute et de l'Université de Californie à San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 et 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, chercheur principal au département de chimie de l'université d'Exeter, au Royaume-Uni, a commenté : « Il s'agit d'une synthèse historique et d'une réalisation remarquable du groupe Nicolaou. » doxorubicine D.
Clé de la structure deTHIOSTREPTONLe cycle déhydropipéridine est le noyau qui supporte la queue didéhydroalanine et deux macrocycles : un noyau thiazoline à 26 membres et un système acide quinalcolique à 27 membres. Nicolaou et ses collègues ont créé le noyau déhydropipéridine clé à partir de matériaux de départ simples, grâce à une réaction biomimétique de dimérisation iso-Diels–Alder. Cette étape importante a permis de confirmer la proposition de 1978 selon laquelle les bactéries utilisent cette réaction pour biosynthétiser des antibiotiques thiopeptidiques.
Nicolaou et ses collègues ont incorporé la déhydropipéridine dans un macrocycle contenant de la thiazoline. Ils ont combiné ce macrocycle avec une structure contenant de l'acide quinalcolique et un précurseur de queue didéhydroalanine. Ils ont ensuite purifié le produit pour obtenirthiostrepton.
Les examinateurs des deux articles du groupe ont déclaré que la synthèse « est un chef-d'œuvre qui met en évidence les technologies de pointe et ouvre de nouveaux horizons pour des recherches significatives sur la structure, l'activité et le mode d'action ».
Date de publication : 31 octobre 2023