Thiostreptonest un produit bactérien naturel extrêmement complexe utilisé en application topiqueantibiotique vétérinaireElle possède également une bonne activité antipaludique et anticancéreuse. Actuellement, sa synthèse est entièrement chimique.
La thiostrepton, isolée pour la première fois à partir de bactéries en 1955, possède une activité antibiotique inhabituelle : elle inhibe la biosynthèse des protéines en se liant à l’ARN ribosomique et aux protéines qui lui sont associées. Dorothy Crowfoot Hodgkin, cristallographe britannique et lauréate du prix Nobel de physique en 1964, a découvert sa structure en 1970.
La thiostrepton possède 10 cycles, 11 liaisons peptidiques, une insaturation importante et 17 stéréocentres. Sa grande sensibilité aux acides et aux bases constitue un défi supplémentaire. C'est le composé de base et le membre le plus complexe de la famille des antibiotiques thiopeptidiques.
Ce composé a maintenant succombé aux beaux discours synthétiques du professeur de chimie KS Nicolaou et de ses collègues du Scripps Research Institute et de l'Université de Californie à San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 et 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, chercheur principal au département de chimie de l'université d'Exeter, au Royaume-Uni, a commenté : « Il s'agit d'une synthèse marquante et d'une réalisation remarquable du groupe Nicolaou. » doxorubicine D.
Clé de la structure deTHIOSTREPTONLe noyau déhydropipéridine supporte la chaîne didéhydroalanine et deux macrocycles : un cycle thiazoline à 26 chaînons et un système acide quinalcolique à 27 chaînons. Nicolaou et ses collaborateurs ont synthétisé ce noyau déhydropipéridine clé à partir de réactifs simples grâce à une réaction de dimérisation iso-Diels-Alder biomimétique. Cette étape importante a permis de confirmer l’hypothèse de 1978 selon laquelle les bactéries utilisent cette réaction pour biosynthétiser des antibiotiques thiopeptidiques.
Nicolaou et ses collègues ont incorporé de la déhydropipéridine dans un macrocycle contenant de la thiazoline. Ils ont combiné ce macrocycle avec une structure contenant de l'acide quinalcolique et un précurseur de queue didehydroalanine. Ils ont ensuite purifié le produit pour obtenirthiostrepton.
Les examinateurs des deux articles du groupe ont déclaré que la synthèse « est un chef-d'œuvre qui met en lumière des technologies de pointe et ouvre de nouveaux horizons pour des recherches significatives sur la structure, l'activité et le mode d'action ».
Date de publication : 31 octobre 2023