PesticideLa résistance aux herbicides chez les arthropodes vecteurs de maladies, importants pour l'agriculture, la médecine vétérinaire et la santé publique, constitue une menace sérieuse pour les programmes mondiaux de lutte antivectorielle. Des études antérieures ont montré que les arthropodes hématophages vecteurs subissent une mortalité élevée lorsqu'ils ingèrent du sang contenant des inhibiteurs de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase (HPPD, la deuxième enzyme de la voie métabolique de la tyrosine). Cette étude a examiné l'efficacité des inhibiteurs de l'HPPD présents dans les herbicides β-tricétones contre trois espèces majeures de moustiques vecteurs, notamment ceux transmettant des maladies traditionnelles comme le paludisme, des maladies infectieuses émergentes comme la dengue et le virus Zika, et des virus émergents comme le virus oropuche et le virus ursutu.Ces espèces comprenaient à la fois des moustiques sensibles aux pyréthroïdes et des moustiques résistants aux pyréthroïdes.
Seule la nitisidone (et non la mésotrione, la sulfadiazine ou le thiaméthoxam) a présenté une activité significative de contrôle des moustiques lorsque ces derniers entraient en contact avec des surfaces traitées. Aucune différence significative de sensibilité à la nitisidone n'a été observée entre les moustiques Anopheles gambiae sensibles aux insecticides et les souches de moustiques présentant de multiples mécanismes de résistance. Le composé a démontré une efficacité constante contre les trois espèces de moustiques testées, ce qui indique une activité à large spectre contre les principaux vecteurs de maladies.
Cette étude démontre que la nitisidone possède un mécanisme d'action inédit, distinct des classifications actuelles du Comité d'action contre la résistance aux insecticides (IRAC), ciblant le processus de digestion du sang. Son efficacité contre les souches résistantes et son potentiel d'intégration aux mesures de lutte antivectorielle existantes, telles que les moustiquaires imprégnées et la pulvérisation d'insecticides à l'intérieur des habitations, en font un candidat idéal pour élargir les stratégies de prévention et de contrôle du paludisme, de la dengue, du virus Zika et d'autres maladies virales émergentes.
Il est intéressant de noter que les bioessais standard de l'Organisation mondiale de la Santé utilisent uniquement des moustiques nourris au sucre pour tester les concentrations discriminantes d'insecticides qui peuvent être non létales pour les moustiques hématophages [38]. Ceci souligne l'importance de prendre en compte les différences potentielles de doses efficaces entre les moustiques hématophages et non hématophages, qui peuvent influencer l'efficacité résiduelle et le développement de résistances. Bien que les doses discriminantes (DD) soient généralement déterminées à partir des valeurs de DL99 pour les moustiques hématophages, les différences de physiologie des insectes peuvent influencer leur sensibilité ; par conséquent, tester uniquement des moustiques hématophages peut ne pas refléter pleinement l'éventail des niveaux de résistance.
Cette étude a porté sur l'efficacité de trois espèces de moustiques — Anopheles gambiae, Aedes aegypti et Culex quinquefasciatus — lors d'un test de piqûre, simulant l'atterrissage du moustique sur un mur et servant de cible pour le traitement des habitations par pulvérisation d'insecticides à longue durée d'action (PIDA). Toutes les femelles ont été tuées au contact de surfaces traitées à la nitisidone, contrairement aux autres inhibiteurs de l'HPPD β-tricétone. L'absorption des inhibiteurs de l'HPPD par les pattes des moustiques représente une stratégie prometteuse pour lutter contre la résistance aux insecticides et améliorer la lutte antivectorielle. Cette étude souligne la nécessité de poursuivre les recherches et le développement de la nitisidone pour le traitement des habitations par pulvérisation d'insecticides à longue durée d'action, en tant qu'alternative aux pulvérisations insecticides existantes.
Trois méthodes d'évaluation de l'efficacité de la nitisidone comme insecticide externe ont été comparées. Les différences ont été analysées entre les tests utilisant l'application topique, l'application sur les pattes des insectes et l'application en flacon, ainsi qu'en fonction de la méthode d'application, du mode de diffusion de l'insecticide et du temps d'exposition.
Cependant, malgré la différence de taux de mortalité entre la Nouvelle-Orléans et Mukhza à la dose la plus élevée, toutes les autres concentrations étaient plus efficaces à la Nouvelle-Orléans (sensible) qu'à Mukhza (résistant) après 24 heures.
Pour explorer des stratégies innovantes de lutte antivectorielle, une approche prometteuse pour la découverte de nouveaux composés insecticides consiste à étendre la recherche au-delà des cibles traditionnelles du système nerveux et des gènes de détoxification, afin d'inclure les mécanismes de succion du sang des insectes. Des études antérieures ont montré que la nitisidone est toxique après ingestion par les insectes hématophages ou après absorption épidermique suite à une application topique (à l'aide d'un solvant).
L'intégration des données issues de plusieurs méthodes de détection peut améliorer la fiabilité des évaluations de l'efficacité des insecticides. Cependant, il convient de noter que, parmi les trois méthodes considérées, l'application topique est la moins représentative des conditions réelles de terrain. L'application directe d'insecticides sur le thorax des moustiques à l'aide d'une solution aqueuse ne reproduit pas l'exposition typique d'Anopheles gambiae sl. [47], même si elle peut fournir une indication approximative de la sensibilité d'Anopheles à un composé particulier. Bien que les méthodes sur plaque de verre et en flacon mesurent toutes deux la bioactivité par contact avec les pattes, leurs résultats ne sont pas directement comparables. Les différences de durée d'exposition et de surface couverte peuvent influencer significativement la mortalité observée avec chaque méthode de détection ; par conséquent, le choix d'une méthode de détection appropriée est essentiel pour évaluer précisément l'efficacité des insecticides.
La pulvérisation d'insecticides à effet résiduel (OER) exploite le comportement de repos des moustiques après leur repas sanguin, les incitant à ingérer l'insecticide au contact des surfaces traitées. La dégradation de l'insecticide, une couverture de pulvérisation insuffisante et la manipulation des surfaces traitées (par exemple, le lavage des murs après traitement) peuvent réduire considérablement l'efficacité de l'OER. Ces problèmes soulèvent deux difficultés : (1) les moustiques peuvent survivre à une exposition à des doses non létales ; et (2) bien que la résistance soit principalement due à la sélection létale, une exposition répétée à des doses sublétales peut favoriser l'évolution de la résistance en permettant la survie de certains individus résistants et en maintenant des allèles associés à une sensibilité réduite [54]. L'utilisation de moustiques hématophages, contrairement aux moustiques se nourrissant de sucre habituellement utilisés, ne nous a pas permis de réaliser une comparaison directe avec les données publiées antérieurement. Cependant, la comparaison de la dose discriminante (DD) et de la forme de la courbe dose-réponse de la nitisidone avec les données d'autres composés [47] est encourageante. La dose discriminante combine une durée d'exposition fixe et la quantité d'insecticide appliquée dans le flacon, la quantité de composé adsorbé dépendant du temps de contact réel sur la patte. D'après ces résultats, la nitisidone est plus puissante que le thiaméthoxam, le spinosad, le méfénoxam et le dinotéfurane [47], ce qui en fait un candidat idéal pour les nouvelles formulations d'insecticides d'intérieur nécessitant une optimisation plus poussée. La pente de la courbe dose-réponse (approximée par le calcul des pentes des CL95 et CL50, figure 3) est la plus abrupte pour la nitisidone, témoignant de sa grande efficacité. Ceci est cohérent avec les études antérieures menées sur la nitisidone lors de tests d'hématophagie et d'application topique sur un autre vecteur diptère, la mouche tsé-tsé (Glossina morsitans morsitans) [26]. Nous avons brièvement testé l'efficacité de la nitisidone (à l'aide d'un test sur plaque de verre) en exposant des moustiques Kissou (Figure S1A) ou des moustiques de La Nouvelle-Orléans (Figure S1B) à la nitisidone avant leur repas sanguin. La nitisidone est restée efficace sur les pattes, simulant le scénario de moustiques se posant sur un mur traité à la nitisidone avant de se nourrir, ce qui nécessite des investigations complémentaires. L'efficacité de la nitisidone (et d'autres inhibiteurs de l'HPPD) sur les pattes pourrait être améliorée par une combinaison avec des adjuvants tels que l'ester méthylique de colza (EMC), comme décrit pour d'autres insecticides [44, 55]. En testant les effets de l'EMC sur *Gnaphalium affine* avant leur repas sanguin (Figure S2), nous avons constaté qu'à une concentration de 5 mg/m², la combinaison avec des adjuvants tels que l'EMC augmentait significativement la mortalité des moustiques.
La cinétique de l'action létale de la nitisidone non formulée sur différentes souches de moustiques résistantes est un sujet d'intérêt. La mortalité plus lente de la souche VK7 2014 pourrait être due à un épiderme épaissi, une consommation de sang réduite ou une digestion sanguine accélérée – des facteurs que nous n'avons pas étudiés. La nitisidone a montré une faible toxicité envers la souche résistante de moustique Culex muheza, ce qui suggère la nécessité d'études complémentaires à des concentrations plus élevées (25 à 125 mg/m²). De plus, à l'instar des Culex, les moustiques Aedes sont moins sensibles à la nitisidone que les Anopheles, ce qui pourrait indiquer des différences physiologiques entre les deux espèces en termes de consommation de sang et de vitesse de digestion [27]. Ces différences soulignent l'importance de comprendre les caractéristiques spécifiques à chaque espèce lors de l'évaluation des insecticides activés par le sang. Malgré son action retardée et dépendante du sang, la nitisidone pourrait présenter un intérêt pratique car elle peut agir avant la ponte des moustiques ou réduire leur fécondité globale. Grâce à son mécanisme d'action unique, qui cible la voie de dégradation de la tyrosine en inhibant la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase (HPPD), la nitisidone est prometteuse dans le cadre d'une stratégie globale de lutte antivectorielle. Toutefois, la possibilité d'une résistance au médicament due à des mutations au niveau de la cible ou à des adaptations métaboliques doit être prise en compte, et des recherches complémentaires sont actuellement menées pour explorer ces mécanismes.
Nos résultats démontrent que la nitisidone tue les moustiques hématophages par contact avec les pattes, un mécanisme non observé avec la mésotrione, la sulfadiazine et le thiaméthoxame. Cet effet insecticide est efficace contre les souches de moustiques sensibles ou hautement résistantes à d'autres classes d'insecticides, notamment les pyréthroïdes, les organochlorés et les carbamates potentiels. De plus, l'efficacité d'absorption épidermique de la nitisidone n'est pas limitée aux espèces d'Anopheles ; son efficacité contre Culex pipiens pallens et Aedes aegypti le confirme. Nos données soulignent la nécessité de poursuivre les recherches afin d'optimiser l'absorption de la nitisidone, par exemple en améliorant chimiquement cette absorption ou en utilisant des adjuvants. Grâce à son mécanisme d'action unique, la nitisidone exploite efficacement le comportement hématophage des moustiques femelles. Elle constitue ainsi un candidat idéal pour les pulvérisations insecticides et les moustiquaires innovantes d'intérieur à action insecticide longue durée, notamment dans les régions où les méthodes traditionnelles de lutte contre les moustiques sont fragilisées par la propagation rapide de la résistance aux pyréthroïdes.
Date de publication : 23 décembre 2025